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MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Akute lymphoblastische Leukämie bei Kindern

Therapiesteuerung durch den Nachweis von MRD (minimal residual disease)

Acute lymphoblastic leukemia in children—treatment planning via minimal residual disease assessment

Dtsch Arztebl Int 2012; 109(40): 652-8; DOI: 10.3238/arztebl.2012.0652

Bartram, Claus R.; Schrauder, André; Köhler, Rolf; Schrappe, Martin

Hintergrund: Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist mit 30 % aller Malignome im Kindes- und Jugendalter die häufigste Krebserkrankung dieser Altersstufe und hat eine Heilungsrate von über 80 %. Bisherige klinische und biologische Charakteristika können nur in begrenztem Umfang das individuelle Ansprechen auf die Therapie vorhersehen. Methoden zum Nachweis minimaler Resterkrankung („minimal residual disease“, MRD) eröffnen neue Perspektiven.

Methode: Übersichtsarbeit nach selektiver Medline-Recherche.

Ergebnisse: Während der vergangenen zwei Dekaden wurde die MRD-Diagnostik schrittweise in die Therapieplanung der ALL eingeführt. In der weltweit größten Studie dieser Art erwies sich bei 3 648 Kindern mit ALL der MRD-Status am Tag 33 und 78 nach Therapiebeginn als wichtigster Prognosefaktor. Bei 3 184 Patienten mit B-Vorläufer-ALL (Leukämie unreifer B-Lymphozyten) gab es eine große Gruppe (42 %, Standardrisiko) mit einem Sieben-Jahre-ereignisfreien-Überleben (7J-EFS) von 91,1 %. Insgesamt 6 % der Patienten zeigten ein Hochrisikoprofil mit einer kumulativen Rezidivinzidenz von 38,5 %. Bei 464 Patienten mit T-ALL (Leukämie der T-Lymphozyten) zeigte sich eine insgesamt langsamere Elimination der Leukämiezellen, aber auch hier hatten die Kinder mit Standardrisiko (16 %) ein exzellentes 7J-EFS von 91,1 % entgegen der Hochrisikogruppe (21 %) mit 37,7 % MRD-Rezidivrate. Diese Befunde stehen im Einklang mit der internationalen Datenlage bei Kindern und Erwachsenen mit ALL.

Schlussfolgerung: Die MRD-Analytik ermöglicht es, das therapeutische Ansprechen bei ALL-Patienten mit hoher Sensitivität zu erfassen. Die hierauf basierende Stratifikation in Risikogruppen hat die individualisierte Therapiegestaltung wesentlich verbessert.

LNSLNS

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist mit knapp 30 % aller Malignome die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter (1–18 Jahre), wobei in der Altersgruppe bis 15 Jahre in Deutschland etwa vier von 100 000 Kindern pro Jahr daran erkranken (Kasten). Nahezu alle deutschen Patienten werden nach den gültigen Therapieschemata der beiden kooperativen Studiengruppen ALL-BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) und COALL (Cooperative-ALL-Studiengruppe) behandelt, die sich prinzipiell in drei Behandlungsabschnitte (Remissionsinduktion und -konsolidierung, Re-Intensivierung, Erhaltungstherapie) unterteilen und über zwei Jahre erstrecken. In den letzten vier Dekaden wurden bemerkenswerte Verbesserungen in der Therapie der kindlichen ALL erzielt (16), so dass nach nur 30 % Heilungen in den späten 1960er Jahren mittlerweile 80 % der Patienten sich selbst nach zehn Jahren noch in erster Remission befinden. Die verbleibenden 20 % der Kinder rezidivieren, wobei dann die Heilungsrate nur noch 25–40 % beträgt. Umgekehrt wird auch diskutiert, dass eine Teilgruppe der geheilten Patienten derzeit übertherapiert wird und von einer Reduktion der Therapie aufgrund geringerer Toxizität und weniger Langzeitfolgen profitieren würde. Neben der Bestimmung der patientenspezifischen (zum Beispiel Geschlecht, Alter) und ALL-spezifischen Risikofaktoren (zum Beispiel Leukozytenzahl, Immunophänotyp, chromosomale Aberrationen) bei Diagnosestellung hat sich gezeigt, dass ein In-vivo-Nachweis des Ansprechens der Chemotherapie für die Vorhersage der Überlebenswahrscheinlichkeit und des Rezidivsrisikos von besonderer Bedeutung ist (79).

Kasten

Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) bei Kindern (Basisinformationen)

Die Standardmethode zur Erfassung des therapeutischen Ansprechens ist die Zytomorphologie mittels Mikroskopie. Ihr großer Nachteil besteht in ihrer geringen Sensitivität, die es im besten Fall erlaubt, eine Leukämiezelle unter 100 Normalzellen zu identifizieren. Nach diesem Diagnosekriterium erreichen 95–98 % der Patienten innerhalb von vier Wochen nach Therapiebeginn eine komplette Remission. Dies bedeutet, dass die intensive Polychemotherapie in wesentlichen Anteilen durchgeführt wurde, wenn die Leukämie nicht mehr erkennbar war. Hier kam es vor etwa zwei Jahrzehnten zu einem technischen Durchbruch, der es erlaubte, sehr kleine Mengen maligner Zellen insbesondere mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) zu erfassen („minimal residual disease“, MRD). Diese Übersicht soll die große Bedeutung der MRD-Diagnostik für die individuelle Therapiesteuerung bei Kindern mit ALL beleuchten. Eigene Ergebnisse der Autoren werden ergänzt durch eine selektive Medline-Recherche mit den Suchbegriffen „PCR-MRD“, „childhood ALL“ und den Therapiestudien BFM (Berlin, Frankfurt, Münster) und AIEOP (Assoziazone Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica).

Methoden der MRD-Diagnostik

Drei Verfahren zum Nachweis von sehr geringen Mengen von malignen Zellen („minimal residual disease“, MRD) erlauben die Identifikation von einer Leukämiezelle unter 10 000 bis 1 Million Normalzellen (10–4 bis 10–6) und sind damit 100- bis 10 000-fach sensitiver als herkömmliche zytomorphologische Techniken. Diese Methoden unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Anwendbarkeit (Häufigkeit entsprechender Zielstrukturen) bezüglich ihrer Sensitivität sowie des zeitlichen und finanziellen Aufwands (10):

  • Die Immunophänotypisierung mittels Durchflusszytometrie und Mehrfachmarkierung zum Nachweis leukämiespezifischer Immunophänotypen,
  • die PCR-Analyse von Fusionsprodukten leukämiespezifischer Chromosomentranslokationen (zum Beispiel BCR-ABL-Rekombination im Rahmen der Philadelphia-Translokation-t [9, 22]) und
  • die PCR-Analyse von klonspezifischen Verknüpfungsregionen von Immunglobulin (Ig) und T-Zell-Rezeptor (TCR)-Rearrangements.

Die zuletzt genannte Methode hat zwischenzeitlich von den drei Techniken im Kontext europäischer ALL-Studien die weiteste Verbreitung gefunden, weil sie eine besonders hohe Sensitivität aufweist. Diese Methode basiert auf der Erkenntnis, dass sich jede ALL von einzelnen Lymphozytenvorläufern ableitet und somit alle Leukämien durch ein jeweils individuelles, klonspezifisches Muster von Ig- beziehungsweise TCR-Rearrangements charakterisiert sind.

Die molekulare Basis hierfür ist ein DNA-Rearrangement, bei dem in den Lymphozyten unterschiedliche Versatzstücke der Immunglobulin(Ig)- oder T-Zell-Rezeptor (TCR)-Gene individuell zusammengesetzt werden (11). Im Rahmen dieser Rekombinationsprozesse gehen an den Verknüpfungsstellen mehr oder weniger Nukleotide der ursprünglichen DNA-Sequenz verloren, während freie Nukleotide in diesen Bereich eingefügt werden können. Das Resultat ist eine DNA-Sequenz mit Unikatcharakter für den jeweiligen Lymphozyten, deren Nachweisbarkeit auf der Grundlage von PCR-Verfahren mittels allelspezifischer DNA-Sonden von den Autoren und anderen Arbeitsgruppen seit Ende der 1980er Jahre zur MRD-Messung bei ALL-Patienten entwickelt wurde (12, 13).

Da die akute lymphoblastische Leukämie zum Zeitpunkt der Diagnose Subpopulationen eines initialen Leukämiezellklons (Oligoklonalität) aufweisen und während des Krankheitsverlaufes auch weitere Ig- beziehungsweise TCR-Rearrangements durchlaufen kann, die dann im Verlust der als Sonden benutzten DNA-Sequenzen resultieren, empfiehlt es sich für die PCR-Analytik, zwei oder mehr Zielsequenzen zur Vermeidung falsch-negativer Ergebnisse zu benutzen. Aktuell werden im Rahmen der BFM-ALL-Studien pro Patient 51 PCR-Primer-Kombinationen benutzt, um die für die jeweilige Leukämie charakteristische IgH-, IgK-, TCRβ-, TCRγ- und TCRδ-Rekombination zu identifizieren. Anschließend werden diese Verknüpfungsregionen sequenziert, auf dieser Basis Allel-spezifische Oligonukleotid-Primer (ASO) generiert, die dann mit real-time-quantitativer-PCR (RQ-PCR) auf ihre Spezifität und Sensitivität überprüft werden. Dies erfolgt mittels Verdünnungsreihen, in denen DNA-Amplifikate der Leukämiezellen in Kontroll-DNA von Normalzellen in Stufen von 10–1 bis 10–5 eingebracht werden und die Nachweisbarkeitsgrenze der Leukämieproben ermittelt wird. Schließlich wird mittels RQ-PCR der Remissionsstatus zu den Kontrollzeitpunkten bestimmt. Die zeitliche Abfolge von der initialen Diagnosestellung bis zur MRD-basierten Risikostratifikation drei Monate nach Einleitung der Therapie ist in Grafik 1 skizziert.

Grafik 1

Abfolge der einzelnen Schritte der MRD-Analytik (in Wochen) nach Diagnosestellung bis zur Stratifikation in die MRD-basierten Risikogruppen

Der lange Weg in die klinische Anwendung

Der Einsatz der hier diskutierten MRD-Diagnostik bei der Behandlung der ALL im Kindesalter kann als Beispiel für eine sorgfältige, evidenzbasierte Einführung neuer Methoden und Markersysteme der molekularen Medizin in den klinischen Alltag dienen. Die BFM-Studiengruppe erkannte frühzeitig das klinische Potenzial dieser Technik, die im Laufe der Jahre weiterentwickelt wurde und nahm Anfang der 1990er Jahre ein entsprechendes klinisches Forschungsprojekt in das Studienprotokoll ALL-BFM 90 auf. Dabei wurde von Beginn an auf eine internationale Abstimmung im Kreis der International-BFM-Study-Group Wert gelegt. Da weder die Kinetik der residualen Leukämiezellen unter MRD-Kriterien noch deren klinische Relevanz bekannt war, verständigte man sich nach ausführlicher Diskussion gerade auch der ethischen Implikationen darauf, nach adäquater Aufklärung und schriftlicher Zustimmung zu neun Zeitpunkten während und nach Ende der Therapie Knochenmarkpunktionen (in Narkose) durchzuführen, den MRD-Status zu erheben und mit klinischen Daten zu korrelieren. Die Ergebnisse wurden retrospektiv ausgewertet und während der Projektphase weder den behandelnden Ärzten noch den Patienten zur Verfügung gestellt, um Entscheidungen, die nicht durch Evidenz gesichert waren, vorzubeugen.

Die an 240 Patienten erhobenen Befunde lagen 1998 vor (14) und wurden durch andere Gruppen zeitgleich bestätigt (15). Es zeigte sich, dass die MRD-Diagnostik allen konventionellen Prognoseparametern überlegen war. Von besonderer prognostischer Relevanz waren die Punktionszeitpunkte am Tag 33 und 78 nach Therapiebeginn, die wesentliche Hinweise für einen sehr guten Verlauf beziehungsweise hohes Rezidivrisiko ergaben, so dass man sich in Anschlussstudien auf diese beiden Kontrollpunkte beschränken konnte. Nach MRD-Kriterien bildeten sich drei Risikogruppen heraus: Patienten mit einem sehr niedrigen Rezidivrisiko von nur 2 % (43 % der analysierten Kinder), solche mit einem sehr hohen Risiko von 75 % (15 % der Fälle) und eine intermediäre Gruppe mit einer Rezidivquote von 23 % (43 % der Patienten). Diese Befunde hatten auch nach zehnjähriger Nachbeobachtung noch Bestand (16). Eine derart klare Unterscheidung der individuellen Risikoprofile hatte es bis dato nicht gegeben. Bemerkenswert war auch, dass es im Vergleich mit konventionellen Prognosekriterien zu relevanten Verschiebungen im individuellen Risikoprofil kam, das heißt Patienten, die bis dahin der Standardrisikogruppe zugerechnet worden wären, waren nach MRD-Kriterien mit einem intermediären oder hohen Rezidivrisiko belastet und umgekehrt.

Vom Pilotprojekt zur generellen MRD-basierten Therapiestratifikation

Auf der Basis dieser Befunde wurde eine prospektive Therapiestudie der Associazione Italiana di Ematologia Oncologia Pediatrica und der BFM-ALL Gruppe (AIEOP-BFM ALL 2000) aufgelegt, die erstmals die genannte MRD-basierte Risikostratifikation mit nur noch zwei Remissionsproben einführte und zwischen 2000 und 2006 circa 4 700 Patienten einschloss. Von Beginn an wurde in diesem Kontext eine international akzeptierte Standardisierung dieser Analytik vorangetrieben (10, 17, 18) und durch regelmäßige Ringversuche qualitativ überprüft. Die Auswertung dieser weltweit größten Studie ihrer Art belegte zunächst die logistische Durchführbarkeit dieser komplexen Analytik in einer internationalen, multizentrischen Therapiestudie (16). Bei etwa 80 % der Patienten gelang eine MRD-Stratifikation mit zwei oder mehr sensitiven Markern, die den Nachweis von einer Leukämiezelle unter mindestens zehntausend Normalzellen (≤ 10–4) zuließen. Bei 94 % der Leukämien der B-Reihe und 82 % der Patienten mit T-ALL fand sich zumindest ein sensitiver Marker. Patienten ohne adäquate MRD-Konstellation wurden nach konventionellen Parametern stratifiziert. Als Kontrollpunkte dienten Tag 33 und 78 nach Therapiebeginn, 7 bis 14 Tage später hatte das Labor die MRD-Befunde erhoben, so dass die Stratifikation in die drei Risikogruppen 13 bis 14 Wochen nach Behandlungsbeginn abgeschlossen war.

Die Einteilung in die drei MRD-basierten Risikogruppen SR, IR, HR (standard, intermediär, hoch) erfolgte nach folgenden Kriterien:

Grafik 2

RQ-PCR-Analyse eines ALL-Patienten mit einem allelspezifischen IgH-Oligomer, dessen Nachweisgrenze in einer Verdünnungsreihe von 10–1 bei 10–5 mit einer Leukämiezelle unter 100 000 Normalzellen (10–5) ermittelt wurde.

  • Patienten, die zu beiden Zeitpunkten (Tag 33 und Tag 78) MRD-negativ mit zwei unabhängigen MRD-Markern waren, die eine Sensitivität von ≤ 10–4 auswiesen, wurden als Standardrisiko-Patienten (MRD-SR) klassifiziert,
  • Patienten mit mittlerem Risiko (MRD-IR) waren entweder zu einem oder beiden Zeitpunkten positiv, wobei der zweite Zeitpunkt einen MRD-Wert von < 10–3aufwies; ein Beispiel hierfür zeigt Grafik 2.
  • Patienten, die zum zweiten Zeitpunkt eine MRD-Last von ≥ 10–3 aufwiesen, wurden der Hochrisikogruppe (MRD-HR) zugerechnet.

Insgesamt wurden so 3 184 Patienten mit B-Vorläufer-ALL mittels MRD stratifiziert (19). Davon waren 42 % (1 348) MRD-SR-Patienten mit einem Sieben-Jahre-ereignisfreien-Überleben (EFS, Standard Fehler) von 91,1 % (1,2 %), 52 % (1 647) MRD-IR-Patienten mit einem EFS von 76 % (1,4 %) und 6 % (189) MRD-HR-Patienten mit einem EFS von 46,6 % (5,1 %) (p < 0,001). Entsprechend unterschiedlich fielen die kumulativen Inzidenzen der Rezidive aus (Grafik 3).

Grafik 3

A) Ereignis-freies Überleben (EFS) und
B) kumulative Inzidenzen (KI) von Rezidiven nach MRD-basierter Stratifikation von 3184 B-Vorläufer-ALL-Patienten

Der Vorteil der MRD-basierten Risikostratifikation zeigt sich beim direkten Vergleich mit den konventionellen Kriterien (Tabelle), wie sie zum Beispiel in der ALL-BFM-95-Studie (20) angewendet wurden (Alter, Leukozytenzahl, Zytogenetik, Ansprechen auf Prednison) (Grafik 4). Hätte man die Patienten nach konventionellen Kriterien eingeteilt, dann würden Standardrisiko-Patienten (SR 95) etwa zur Hälfte verzögert angesprochen haben (mittlere und dunkle Anteile der SR 95-Säule) und damit ein höheres Rezidivrisiko aufweisen, während umgekehrt nach früheren Kriterien als Hochrisiko eingestufte Patienten (HR 95) tatsächlich besser als angenommen auf die Therapie ansprechen (dunkle und helle Anteile der HR 95-Säule) und eine günstigere Prognose zeigen. In allen drei ‚klassischen‘ Risikogruppen finden sich Patienten mit besonders hohem Rezidivrisiko (MRD-HR). Es zeigte sich also, dass die MRD-Messung die Risikostratifikation über die Patienten- sowie leukämiespezifischen Risikofaktoren hinaus differenzierter und präziser beschreiben kann. Der klinische Nutzen kann sich allerdings erst dann voll entfalten, wenn für die Patienten, die durch langsameres oder schlechtes molekulares Therapieansprechen charakterisiert sind, effektivere Therapieelemente zum Einsatz kommen, die es noch zu entwickeln gilt. Ein weiterer Aspekt ist, dass die Erwartung, in der durch besonders schnelles Ansprechen gekennzeichneten Standardrisikogruppe ließe sich das hervorragende Therapieergebnis auch mit einer entschärften späteren Therapie realisieren, nach vorläufigen Ergebnissen nicht erfüllt wurde (M. Schrappe, persönliche Mitteilung). In der AIEOP-BFM ALL 2000-Studie wurden auch 464 T-ALL-Patienten nach oben genannten MRD-Kriterien stratifiziert (21): 16 % (75) der Patienten wurden als MRD-SR klassifiziert mit einem 7-J-EFS von 91,1 %, 63 % (292) der Patienten als MRD-IR mit einem 7-J-EFS von 80,6 % und 21 % (97) der Patienten als MRD-HR mit einem 7-J-EFS von 49,8 % (P < 0,001) (Grafik 5).

Grafik 4

Umverteilung aller B-Vorläufer-ALL-Patienten der MRD-basierten Studie AIEOP-BFM-ALL 2000, wenn die klassischen Stratifikationskriterien zugrunde gelegen hätten, wie zum Beispiel in der Studie ALL-BFM-95

Grafik 5

A) Ereignis-freies Überleben (EFS) und
B) kumulative Inzidenz (KI) in Rezidiven nach MRD-Stratifikation von 464 T-ALL-Patienten

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Tabelle

Definition von Risikogruppen

Es zeigte sich, dass unabhängig vom Immunophänotyp (B- oder T-Reihe) beide Leukämieformen ein identisch gutes Ergebnis (EFS) in der MRD-SR-Gruppe aufwiesen. Diese Beobachtung traf auch für die beiden anderen Risikogruppen zu. Jedoch ist zu bemerken, dass sich prozentual weniger Patienten mit T-ALL in der MRD-SR-Gruppe befinden als bei den B-Vorläufer-ALL-Patienten und sich die Verteilung in der MRD-HR-Gruppe genau umgekehrt darstellt. Bei der T-ALL kommt es im Vergleich zur B-Vorläufer-ALL also durchschnittlich zu einer deutlich verzögerten Elimination der Leukämiezellen. Wenn bei T-ALL-Patienten jedoch MRD-Negativität zum Zeitpunkt Tag 33 erreicht wird, dann ergibt sich mit einer Rezidivrate von nur 8 % eine hervorragende Prognose (Grafik 5) (21). Darüber hinaus zeigten 32 % aller T-ALL-Patienten der MRD-IR-Gruppe mit MRD-Negativität zum Zeitpunkt Tag 78 ebenfalls ein exzellentes Ergebnis; somit erscheint im Vergleich zur B-Vorläufer-ALL eine MRD-Positivität zum Zeitpunkt Tag 33 für die T-ALL eine klinisch weniger große Bedeutung zu besitzen. Eine hohe Zahl residueller Leukämiezellen (≥ 10–3) am Tag 78 stellt den wichtigsten Prädiktor für ein drohendes Rezidiv bei T-ALL-Patienten dar.

Fazit und Ausblick

Die AIEOP-BFM-ALL-2000 Studie hat international Maßstäbe für die Risikostratifikation von Kindern mit ALL gesetzt. Die MRD-basierte Prognoseabschätzung hat sich allen anderen Parametern als überlegen erwiesen. Diese Einschätzung wird, unabhängig von der jeweils eingesetzten Methode, durch zahlreiche Studien belegt. Das gilt nicht nur für das Kindesalter (22, 23) sondern auch für Erwachsene (24, 25). Dies ist insofern bemerkenswert, als sich die biologischen Grundlagen der Leukämieentstehung beider Altersstufen, inklusive ihrer molekulargenetischen Pathomechanismen, deutlich unterscheiden, unterstreicht aber die von anderen Faktoren unabhängige Bedeutung dieser neuen diagnostischen Option.

Auch bei anderen hämatopoetischen Neoplasien spielt die MRD-gestützte Therapiegestaltung heute eine wichtige Rolle, beispielsweise bei der chronisch lymphatischen Leukämie (26) und der akuten myeloischen Leukämie (27). Ein besonders instruktives Beispiel bietet die chronisch myeloische Leukämie. Nach der Entdeckung der spezifischen zytogenetischen Aberration, dem Philadelphiachromosom 1960 und der Aufklärung des molekulargenetischen Äquivalentes, der BCR-ABL-Rekombination, in den 1980er Jahren wurde diese molekulare Zielstruktur zur Diagnosestellung und MRD-basierten Therapiesteuerung benutzt. Darüber hinaus konnten innovative Therapieansätze, die sich gezielt gegen diesen molekularen Defekt in Leukämiezellen richten, in Form von Tyrosinkinaseinhibitoren entwickelt und die Behandlung der CML wesentlich verbessert werden (28). Auch bei soliden Tumoren wird der MRD-Status im Blut erhoben. Hier hat diese Analytik aber eine andere Bedeutung: es geht um die Erfassung geringer Mengen disseminierter Tumorzellen mit dem Potenzial zur Metastasierung (29).

Die MRD-Analytik wurde bei Kindern mit ALL ab 2007 in das von den Krankenkassen finanzierte Diagnostikrepertoire der BFM-ALL-Studie aufgenommen; zuvor wurde diese Analytik über 15 Jahre durch eine Projektförderung der Deutschen Krebshilfe ermöglicht. Während sich für die große Gruppe von Patienten mit MRD-SR-Profil mit Heilungsraten von über 90 % wohl kaum noch signifikante Verbesserungen erreichen lassen, bleibt die Rezidivquote insbesondere in der MRD-HR-Gruppe, die allerdings nur etwa 6 % der Patienten umfasst, inakzeptabel hoch. Auch für die intermediäre Risikogruppe ergibt sich ein Verbesserungsbedarf. Hier bleibt zu überprüfen, ob innovative Therapieansätze, welche zum Beispiel gezielt gegen die molekularen Defekte in Leukämiezellen gerichtet sind („targeted therapy“) ähnliche Erfolge zeigen, wie sie für die BCR-ABL-positive ALL mit Tyrosinkinaseinhibitoren bereits erzielt wurden. Zu beachten ist auch, dass die Stratifikation der Patienten nach MRD-Kriterien methodeninhärent erst mehrere Monate nach Einleitung der Therapie erfolgen kann. Ob sich aus den gegenwärtig laufenden Forschungsvorhaben zur genomweiten Sequenzanalyse von Kindern mit ALL neue molekulare Parameter ergeben, die schon zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eine verbesserte Risikoabschätzung erlauben, bleibt abzuwarten. Entsprechende Marker müssten ohnehin erst in großen prospektiven Studien mit adäquaten Nachbeobachtungszeiten auf ihre Wertigkeit überprüft werden. Mittelfristig wird somit die MRD-basierte Stratifikation von ALL-Patienten der Goldstandard bleiben.

Danksagung

Die initiale Methodenentwicklung zur PCR-basierten Ig- und TCR-Analytik wurde durch die DFG unterstützt (Bartram). Für die langjährige, umfangreiche Förderung (Bartram) bei der Einführung der MRD-Diagnostik sei der Deutschen Krebshilfe nachdrücklich gedankt. Zudem hat die Deutsche Krebshilfe die jeweiligen ALL-BFM-Studien umfassend finanziell gefördert (Schrappe). An der Entwicklung und Evaluation der MRD-Diagnostik in der Arbeitsgruppe von Bartram (bis 1995 Sektion Molekularbiologie, Abt. Kinderheilkunde II, Universität Ulm, danach Institut für Humangenetik, Universität Heidelberg) waren nacheinander folgende Wissenschaftler maßgeblich beteiligt: T. E. Hansen-Happe, S. Yokota, T. Seriu, M. Nakao und T. Flohr. Unser großer Dank gebührt den Patienten und ihren Familien für die Teilnahme an den Studien sowie den beteiligten Ärzten, Schwestern und Technischen Assistenten für ihren Einsatz. Gedankt sei auch der Studienkommission und den Mitgliedern unserer MRD-Labore für konzeptionelle Hilfe und die Durchführung der Studie. Ein besonderer Dank gilt auch unseren internationalen Partnern für mehr als zwei Jahrzehnte konstruktiver Zusammenarbeit; namentlich seien genannt J. J. M. van Dongen (Niederlande), A. Biondi und G. Masera (Italien), R. Panzer-Grümayer und H. Gadner (Österreich). Dem Initiator der ALL-BFM-Studien, H. Riehm, danken wir für seine konzeptionelle Weitsicht und nachdrückliche Unterstützung bei der Einführung von MRD-Verfahren in die klinische Diagnostik.

Interessenkonflikt
Prof. Schrappe erhält und erhielt Drittmittel der Deutschen Krebshilfe. Ihm wurden Kongressteilnahmegebühren und Gebühren von Fortbildungsveranstaltungen sowie Reise- und Übernachtungskosten von den Firmen Medac und Eusapharma erstattet. Er erhielt Vortragshonorare sowie zweckgebundene Gelder auf ein Drittmittelkonto von Medac. Prof. Bartram erhielt Drittmittel für Projekte von der DFG und der Deutschen Krebshilfe. Die Autoren Dr. Schrauder und Dr. Köhler erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 1. 2012, revidierte Fassung angenommen: 31. 5. 2012

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Claus R. Bartram
Institut für Humangenetik, Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 366, 69120 Heidelberg
cr.bartram@med.uni-heidelberg.de

Zitierweise
Bartram CR, Schrauder A, Köhler R, Schrappe M: Acute lymphoblastic leukemia in children—treatment planning via minimal residual disease assessment. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(40): 652−8.
DOI: 10.3238/arztebl.2012.0652

The English version of this article is available online:
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